Homme de sciences, Gassendi consacre un temps important à la recherche et s’intéresse à tous les domaines : astronomie, médecine, physique, optique, mathématiques, mécanique, musique, météorologie, vulcanologie, etc. Témoin de son engagement scientifique, ses expériences portent sur les mécanismes de la vision, les oscillations du pendule, la circulation du sang, la loi d’inertie et le principe de conservation du mouvement qu’il formule explicitement. En opposition à Descartes, il affirme l’existence du vide sous toutes ses formes.
Astronome, il observe les comètes, les éclipses du soleil, de la lune, des planètes, notamment Saturne, l’occultation de Mars par la lune, les taches solaires. Il est le premier à décrire de façon correcte une aurore boréale observée près d’Aix. Il est aussi le premier à observer le passage de Mercure dans le disque solaire. Il en publie les détails dans un opuscule intitulé
Mercurius in Sole visus : « Le rusé Mercure voulait passer sans être aperçu : il était entré [dans le Soleil] plus tôt qu’on ne s’y attendait ; mais il n’a pu échapper sans être découvert […] ; je l’ai trouvé et je l’ai vu, ce qui n’était arrivé à personne avant moi, le matin du 7 novembre 1631 ».
Avec Peiresc et Mellan, il élabore une carte de la Lune. Un cirque lunaire porte aujourd’hui son nom. A l’époque, il entretient une importante correspondance avec les plus grands astronomes, notamment Kepler et Galilée. Ce dernier lui offrit une de ses premières lunettes astronomiques.
Dans la plupart de ses recherches, Gassendi utilise la nouvelle méthode fondée sur l’expérience et l’observation. D’ailleurs, ses résultats apportent souvent des données et des conclusions utiles qui enrichissent la science de son temps. Ainsi, en 1641 à Marseille, il organise une démonstration publique (un boulet est lâché du haut d’un mât sur un navire en mouvement) afin de confirmer la thèse de la chute des corps. Près de Toulon, il répète les expériences de Pascal sur les variations barométriques du mercure. Grâce à ces expériences, Gassendi donne une expression correcte, isotrope, de la loi d'inertie. En se libérant de la hantise de la circularité (orbite des planètes) et de l'obsession de la pesanteur (chute des corps), Gassendi va plus loin que Galilée en généralisant le principe d'inertie.
A son époque, Gassendi s'impose comme un fervent défenseur de l'existence du vide et des atomes. Sur ce sujet, il a une conception très proche de celle d'Epicure : la réalité dans sa totalité est composée de deux éléments, les atomes et le vide.
Selon Epicure, l'atome est une réalité invisible, éternelle, immuable, inaltérable, et insécable, mais non indivisible. Il est de très petite taille, de formes variables, indestructible et soumis à son propre poids. Ces qualités expliquent la formation des choses sensibles. De plus, les atomes se déplacent dans le vide. Ce point étant admis, ils peuvent alors s'assembler pour former une infinité de mondes existants. Mais dans l’optique de mieux concilier approches mécaniste et chrétienne de l’univers, Gassendi abandonne l’idée de l’infinitude du nombre d’atomes et du nombre de mondes tout en rejetant la notion d’éternité. Par conséquent, les atomes et le monde doivent avoir un commencement et une fin, dont Dieu seul décide de l’instant. Gassendi affirme ainsi que la théorie épicurienne est compatible avec un univers divinement créé et ordonné, et il exclut toute notion de hasard si chère aux atomistes grecs.